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科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

来源:http://www.65wine.com 作者:生命科学 人气:78 发布时间:2019-10-05
摘要:中国科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点 2月15日,国际肿瘤学学术期刊 Oncotarget 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所—长征医院转化医学中心王跃祥研究组和第二军
中国科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

2月15日,国际肿瘤学学术期刊Oncotarget 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所—长征医院转化医学中心王跃祥研究组和第二军医大学附属长征医院普外二科蔡清萍团队合作的最新研究成果Low tristetraprolin expression promotes cell proliferation and predicts poor patients outcome in pancreatic cancer,该研究揭示了抑癌基因tristetraprolin在胰腺癌恶性进展中的作用,并证明了tristetraprolin的异常表达影响胰腺癌患者的预后。王跃祥和蔡清萍是论文的共同通讯作者。

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一,因其最低的存活率和极短的生存期而被冠以“癌症之王”。近年来我国胰腺癌发病率呈上升趋势。胰腺癌早期缺乏特异性的症状,通常被确诊时已经进入中晚期,且大部分已发生转移扩散。目前缺乏胰腺癌有效的诊疗手段,急需研发能够进行早期检测的高灵敏度生物标志物和有效的靶向性药物,实现胰腺癌的早期诊断和靶向治疗。

中科院上海营养与健康研究所-海军军医大学附属上海长征医院联合转化医学中心王跃祥团队揭示了ERBB2的基因组变化是胰腺癌恶性进展的关键分子机制之一,并提供了靶向ERBB2抑制剂可用于治疗胰腺癌病人的实验依据。相关研究成果近日在线发表于国际肿瘤学学术期刊Carcinogenesis。

胰腺癌是消化道常见的恶性肿瘤,当前的5年生存率仍低于5%。为了系统寻找胰腺癌演变的分子遗传机制,联合研究组利用新型的全基因组表达谱系统分析了90例胰腺癌组织和对应的癌旁组织,发现了一个称为tristetraprolin的基因在胰腺癌组织中表达明显下调,Tristetraprolin的下调促进胰腺癌细胞的增殖、抑制胰腺癌细胞的凋亡。研究人员进一步表明了tristetraprolin的异常表达影响胰腺癌患者的预后,提示tristetraprolin是胰腺癌的潜在新型治疗靶点,研究组正在研究靶向tristetraprolin缺陷的策略。

在国家重点研发计划“蛋白质机器与生命过程调控”重点专项的支持下,“规模化蛋白质复合物动态分析新技术新方法研究”项目田瑞军教授课题组开发了应用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的整合蛋白质组学分析策略,并与国外团队合作发现了介导胰腺癌间质细胞-癌细胞间信号转导的关键因子——白血病抑制因子Leukemia inhibitory factor(LIF)。研究团队进一步在胰腺癌小鼠模型中系统地验证了靶向LIF的联合疗法可以显著减缓胰腺肿瘤的恶性发展。更为重要的是,他们通过对大量临床样品的分析,验证了LIF是胰腺癌特异性的生物标志物。基于该研究发现的LIF在胰腺癌诊疗中的关键作用,加拿大Northern Biologics公司将胰腺癌纳入其被美国FDA批准的LIF拮抗性单克隆抗体I期临床试验,并将胰腺癌作为重点适用病症进行测试。

据悉,约90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌。胰腺导管腺癌是医学界公认的“癌中之王”,其发现难、进展快、致死率高,病人早期没有明显症状,一旦发现多数已失去手术指征,临床上缺少有效的治疗手段,更缺乏有效的靶向治疗药物。

这一研究项目得到了国家自然科学基金委、中科院和第二军医大学等相关经费资助。

该项研究所开发的整合蛋白质组学策略,为更好地研究肿瘤微环境中的细胞间信号转导网络提供了新颖的系统水平研究工具;该研究也为探寻胰腺癌治疗和诊断的分子靶标提供了重要的线索。研究成果在《自然》杂志上发表。

KRAS是胰腺导管腺癌重要的驱动基因,但绝大部分胰腺导管腺癌前病变,如胰腺上皮内瘤变已含有KRAS激活突变,提示从癌前病变进展为胰腺导管腺癌需要KRAS以外的分子机制。

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为此,研究人员系统分析了胰腺导管腺癌基因组测序数据,发现约8.5%的胰腺导管腺癌含有ERBB2的基因组变化,包括基因突变和基因扩增。ERBB2基因改变频率位于100个酪氨酸激酶基因的首位。该论文第一作者、博士生李张告诉《中国科学报》,“有趣的是,含有ERBB2基因改变的PDAC同时含有KRAS突变,并且ERBB2基因改变与胰腺导管腺癌病人的不良预后相关。”

科学家发现胰腺癌的新型治疗靶点

据悉,该研究团队利用一些列体外、体内胰腺导管腺癌模型证明了胰腺导管腺癌中ERBB2基因改变具有致癌性,加速了胰腺导管腺癌恶性进展,降低了癌细胞对KRAS的依赖性。

王跃祥研究员表示,利用人源肿瘤异种移植小鼠模型,证明联合应用ERBB2抑制剂和KRAS抑制剂能显著抑制人源胰腺导管腺癌的生长,为靶向ERBB2的药物用于胰腺癌病人的治疗提供了实验依据。

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